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En este período, un artista destacará por encima de todos: Miguel Ángel Buonarroti. Fue un genio polifacético que cultivó todas las artes, pero principalmente se destacó como escultor. Siguiendo la filosofía neoplatónica, que valora la idea por encima de la materia y ve al cuerpo como una prisión para el espíritu en búsqueda de liberación, Miguel Ángel concibió la escultura como una labor purificadora, una forma de liberar el espíritu contenido en la materia. Esta concepción se refleja en la fuerza interior y la «terribilitá» expresada en sus figuras. Además, es característico de muchas de sus obras el «non finito», es decir, dejar las esculturas en un estado rudo e inacabado, resaltando el proceso de liberación de la forma.
Sus inicios artísticos se forjaron en Florencia. Una de sus obras juveniles más destacadas es la Virgen de la escalera. Sin embargo, pronto se trasladó a Roma, donde creó su famosa Piedad, entre 1498 y 1500, durante su primera estancia en la ciudad.
De vuelta en Florencia, realizó su célebre David, esculpido en un gigantesco mármol de Carrara que llevaba siglos sin utilizarse en el Duomo. Esta obra recupera el canon clásico de siete cabezas de Policleto y muestra la preferencia de Miguel Ángel por capturar el momento anterior a la acción.
En 1505, el Papa Julio II lo llamó a Roma para encargarle la realización de su tumba, que nunca se completó. No obstante, algunas esculturas de esta obra, como Moisés y las figuras de los esclavos, se pueden admirar en el Museo del Louvre.
Más tarde, creó los sepulcros de los Médicis en la Sacristía Nueva de San Lorenzo en Florencia. Cada mausoleo presenta tres figuras: el difunto sentado dentro de un nicho y dos desnudos acostados a sus pies. Giuliano es representado como un joven guerrero a punto de levantarse. Bajo Giuliano, simbolizando el paso del tiempo, están la noche y el día. Bajo Lorenzo se sitúan los dos ciclos temporales de la contemplación: la aurora y el crepúsculo. Estos elementos simbolizan la vida activa y contemplativa, según la filosofía neoplatónica.
A partir de 1550, Miguel Ángel realizó variaciones del tema de la Piedad, como la Piedad de Florentina, Piedad Palestrina y la Piedad Rondanini. Durante la elaboración de esta última, este insustituible artista falleció.